Mniej uczęszczana droga: jak zmniejszenie ilości huntingtyny może zmienić niestabilność somatyczną i opóźnić objawy
Powtórzenia CAG mogą z czasem wydłużać się w miarę używania genu HD, niczym powiększające się dziury i pęknięcia w starej drodze. Nowe badania wykazały, że blokowanie komórek przed używaniem ich genu HTT spowalnia to zużycie, co może opóźnić wystąpienie objawów w chorobie Huntingtona.
Uwaga: Tłumaczenie automatyczne – możliwość wystąpienia błędów
W celu jak najszybszego rozpowszechnienia informacji o badaniach nad HD i aktualizacjach badań do jak największej liczby osób, niniejszy artykuł został automatycznie przetłumaczony przez sztuczną inteligencję i nie został jeszcze sprawdzony przez ludzkiego redaktora. Chociaż staramy się dostarczać dokładne i przystępne informacje, tłumaczenia AI mogą zawierać błędy gramatyczne, błędne interpretacje lub niejasne sformułowania.Aby uzyskać najbardziej wiarygodne informacje, zapoznaj się z oryginalną wersją angielską lub sprawdź później, aby uzyskać w pełni edytowane przez człowieka tłumaczenie. Jeśli zauważysz istotne problemy lub jeśli jesteś rodzimym użytkownikiem tego języka i chciałbyś pomóc w poprawie dokładnych tłumaczeń, skontaktuj się z nami pod adresem editors@hdbuzz.net.
Jedną z zagadek, która zdaniem wielu naukowców kryje klucz do wyleczenia choroby Huntingtona, jest tajemniczy wiek jej wystąpienia. Chociaż osoby z chorobą Huntingtona noszą rozszerzony gen od urodzenia, zazwyczaj nie rozwijają objawów aż do późniejszego etapu życia, co sugeruje, że coś złego dzieje się pod powierzchnią! Jednym z wyjaśnień, które zyskało znaczną popularność w ostatnich latach, jest proces zwany niestabilnością somatyczną, w którym ekspansja pogarsza się w ciągu życia osoby. Ostatnie prace z laboratorium dr. Jeffa Carrolla na Uniwersytecie Waszyngtońskim badały kilka technik genetycznych, aby zrozumieć, co powoduje niestabilność somatyczną i czy terapie obniżające poziom huntingtyny mogą ją spowolnić.
Niestabilne powtórzenie
Aby zrozumieć niestabilność somatyczną, przypomnijmy sobie krótko, jak działają geny. Normalnie geny, takie jak huntingtyna, czyli HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15, są kopiowane w celu wytworzenia cząsteczek przekaźnikowych, zwanych mRNA, w procesie znanym jako transkrypcjatranskrypcja Pierwszy etap tworzenia białek z przepisu zawartych w genie. Transkrypcja oznacza wykonanie kopii roboczej genu w cząsteczce RNA, chemicznym posłańcu podobnym do DNA.. Te genetyczne wiadomości mogą być następnie używane jako matryca do wytwarzania białek w innym procesie zwanym translacją.
Jednak w chorobie Huntingtona gen HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15 zawiera dodatkowe litery genetyczne (C-A-G), które powtarzają się zbyt wiele razy, powodując, że jego wiadomość mRNA tworzy nieprawidłowe białko. W niektórych komórkach te powtarzające się CAG mogą wydłużać się w ciągu życia, prowadząc do coraz bardziej powtarzalnego mRNA. Do czasu pojawienia się objawów, te powtórzenia CAGpowtórzenia CAG Odcinek DNA na początku genu HD, zawiera powtarzaną wiele razy sekwencję CAG; jest wydłużony u osób, które zachorują na HD mogły wzrosnąć do setek w niektórych komórkach. Ciągle rozszerzające się powtórzenie CAG w HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15, zwane niestabilnością somatyczną, jest wiodącą teorią, dlaczego początek choroby Huntingtona jest zazwyczaj opóźniony do wieku dorosłego.
Wiele trwających badań klinicznych koncentruje się na zmniejszeniu ilości HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15 wytwarzanej z wadliwego genu. Nie jest jednak jasne, czy obniżenie poziomu HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15 spowolni wzrost powtórzenia CAGpowtórzenia CAG Odcinek DNA na początku genu HD, zawiera powtarzaną wiele razy sekwencję CAG; jest wydłużony u osób, które zachorują na HD w genie HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15. Chociaż niestabilność somatyczna jest głównym podejrzanym o powodowanie opóźnionego początku choroby Huntingtona, jest to nadal tylko korelacja. Niezależnie od tego, z pewnością warto zbadać, co ją powoduje i czy terapie obniżające poziom HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15, które są już w badaniach klinicznych, mogą na nią wpływać.
Zmniejszanie poziomu huntingtyny
W nowym badaniu zespół z Uniwersytetu Waszyngtońskiego sprawdził, czy obniżenie poziomu HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15 wpływa na niestabilność somatyczną. Z wcześniejszych prac wykorzystali rodzaj terapii zwanej antysensownymi oligonukleotydami (ASOASO terapia wyciszająca geny, w której specjalnie zaprojektowane molekuły DNA wyłączają geny), które wiążą mRNA i wysyłają je do kosza na śmieci komórki, aby obniżyć poziom HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15 u myszy. Kontynuowali te eksperymenty i odkryli, że ASOASO terapia wyciszająca geny, w której specjalnie zaprojektowane molekuły DNA wyłączają geny również zmniejszyły wzrost powtórzeń CAG o około 50%. To dobra wiadomość, ponieważ kilka trwających badań klinicznych już bada ASOASO terapia wyciszająca geny, w której specjalnie zaprojektowane molekuły DNA wyłączają geny.
Chociaż zdolność ASOASO terapia wyciszająca geny, w której specjalnie zaprojektowane molekuły DNA wyłączają geny do zmniejszania poziomu docelowego mRNA jest dobrze poznana, naukowcy byli zaskoczeni, że zahamowały one wzrost CAG w genie HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15. Podejrzewali, że ASOASO terapia wyciszająca geny, w której specjalnie zaprojektowane molekuły DNA wyłączają geny mogą również zakłócać mRNA u jego źródła – proces zwany transkrypcją. Ostatnie prace innych grup powiązały tempo transkrypcji ze wzrostem CAG, tak że im więcej genu HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15 jest używane do wytwarzania mRNA, tym szybciej gromadzą się CAG. Ta hipoteza skłoniła zespół do zbadania, w jaki sposób ASOASO terapia wyciszająca geny, w której specjalnie zaprojektowane molekuły DNA wyłączają geny spowalniają wzrost CAG.
Naukowcy rozważali dwa możliwe sposoby, w jakie ASOASO terapia wyciszająca geny, w której specjalnie zaprojektowane molekuły DNA wyłączają geny mogą spowalniać niestabilność somatyczną.
- Samo białko HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15 było odpowiedzialne za niestabilność somatyczną, a poprzez zmniejszenie produkcji HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15, ASOASO terapia wyciszająca geny, w której specjalnie zaprojektowane molekuły DNA wyłączają geny zmniejszyły niestabilność somatyczną.
- Proces włączania genu HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15 powodował niestabilność somatyczną, a poprzez zmniejszenie transkrypcji, ASOASO terapia wyciszająca geny, w której specjalnie zaprojektowane molekuły DNA wyłączają geny zmniejszyły niestabilność somatyczną.
Aby dowiedzieć się, jak ASOASO terapia wyciszająca geny, w której specjalnie zaprojektowane molekuły DNA wyłączają geny mogą wpływać na niestabilność somatyczną, naukowcy wstrzyknęli myszom podobną cząsteczkę, zwaną siRNA, która zmniejsza białko HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15, ale nie wpływa na transkrypcję. Kiedy poziom białka HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15 został obniżony za pomocą siRNA, nie zaobserwowali żadnego wpływu na niestabilność somatyczną. Nie oznacza to, że siRNA nie wywierało korzystnego efektu, a jedynie, że siRNA nie zmniejszało niestabilności somatycznej w komórkach, które zespół badał. Wskazuje to jednak, że ASOASO terapia wyciszająca geny, w której specjalnie zaprojektowane molekuły DNA wyłączają geny spowalniają wzrost CAG poprzez zakłócanie transkrypcji, a nie poprzez obniżanie poziomu białka.
Mniej dostaw, mniej dziur?
Aby zwizualizować różnicę między siRNA a ASOASO terapia wyciszająca geny, w której specjalnie zaprojektowane molekuły DNA wyłączają geny, wyobraźmy sobie gen HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15 jako starą drogę, po której jeżdżą ciężarówki dostawcze, a paczki reprezentują wiadomości mRNA. Z każdym rokiem, gdy droga jest używana, jej dziury i pęknięcia pogarszają się, tak jak powtórzenie CAG w HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15 pogarsza się im bardziej jest używane do wytwarzania białka. Zmniejszenie poziomu HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15 za pomocą siRNA jest jak zmniejszenie liczby paczek, ale ta sama liczba ciężarówek nadal jest na drodze – są po prostu puste! ASOASO terapia wyciszająca geny, w której specjalnie zaprojektowane molekuły DNA wyłączają geny natomiast zmniejszają liczbę ciężarówek, a mniej ciężarówek oznacza mniejsze zużycie drogi, a tym samym wolniejszy wzrost CAG.
Naukowcy zastosowali bardziej bezpośrednie podejście, aby przetestować związek między niestabilnością somatyczną a transkrypcją. Zwrócili się do genetycznie zmodyfikowanego mysiego modelu choroby Huntingtona, w którym transkrypcję HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15 można włączać lub wyłączać, jak przełącznik, dodając specjalną substancję chemiczną do wody pitnej. U myszy, u których transkrypcjatranskrypcja Pierwszy etap tworzenia białek z przepisu zawartych w genie. Transkrypcja oznacza wykonanie kopii roboczej genu w cząsteczce RNA, chemicznym posłańcu podobnym do DNA. HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15 została wyłączona, zaobserwowali spowolnienie niestabilności somatycznej. Ponadto, im dłużej transkrypcjatranskrypcja Pierwszy etap tworzenia białek z przepisu zawartych w genie. Transkrypcja oznacza wykonanie kopii roboczej genu w cząsteczce RNA, chemicznym posłańcu podobnym do DNA. HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15 była wyłączona, tym mniej rosły powtórzenia CAGpowtórzenia CAG Odcinek DNA na początku genu HD, zawiera powtarzaną wiele razy sekwencję CAG; jest wydłużony u osób, które zachorują na HD. Te wyniki, oprócz eksperymentów z ASOASO terapia wyciszająca geny, w której specjalnie zaprojektowane molekuły DNA wyłączają geny, dostarczyły dobrych dowodów na to, że transkrypcjatranskrypcja Pierwszy etap tworzenia białek z przepisu zawartych w genie. Transkrypcja oznacza wykonanie kopii roboczej genu w cząsteczce RNA, chemicznym posłańcu podobnym do DNA. była częściowo odpowiedzialna za niestabilność somatyczną.
Blokady z białek z palcami cynkowymi
Chociaż włączanie i wyłączanie HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15 poprzez dodawanie substancji chemicznej do wody pitnej brzmi fantastycznie, działa to tylko w tym specyficznym typie genetycznie zmodyfikowanych myszy, którymi niestety nie jesteśmy! Dlatego naukowcy zwrócili się do bardziej praktycznego podejścia, wykorzystując białka z palcami cynkowymi (ZFP), które są genetycznie zmodyfikowanymi białkami, które przyłączają się bezpośrednio do powtórzeń CAG i blokują transkrypcję. Z naszej analogii, ZFP są jak gigantyczne blokady drogowe odcinające ruch. Jeśli ciężarówki dostawcze jeżdżące po drodze (reprezentujące transkrypcję) powodują pogarszanie się dziur (wzrost CAG), to zatrzymanie ruchu powinno spowolnić niestabilność somatyczną.
Aby przetestować ZFP, użyli wirusa do dostarczenia ich instrukcji DNA do mózgów myszy. Jedna strona mózgu myszy otrzymała wersję ZFP, która przyczepia się do powtórzenia CAGpowtórzenia CAG Odcinek DNA na początku genu HD, zawiera powtarzaną wiele razy sekwencję CAG; jest wydłużony u osób, które zachorują na HD i wyłącza transkrypcję, a druga strona otrzymała wersję ZFP, która wiąże HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15, ale nie wyłącza transkrypcji. ZFP, które blokują transkrypcję, wykazały imponujące 70% zmniejszenie niestabilności somatycznej. Zaskakująco, ZFP, które wiążą się z HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15, ale nie blokują transkrypcji, nadal wykazywały umiarkowane 42% zmniejszenie niestabilności somatycznej. To dobra wiadomość, ponieważ całkowite wyłączenie transkrypcji HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15 może być niebezpieczne, ponieważ HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15 nadal pełni ważne funkcje w komórkach mózgowych. Zatem częściowe utrzymanie HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15 włączonego przy jednoczesnym spowalnianiu niestabilności somatycznej może stanowić bezpieczniejsze podejście terapeutyczne.
Kierunki terapeutyczne
Łącznie, te wyniki pokazują, że zmniejszenie transkrypcji HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15 nie tylko redukuje ilość toksycznego białka HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15 w komórce, ale może również spowolnić wzrost CAG. Chociaż spowolnienie wzrostu CAG brzmi jak strzał w dziesiątkę, ważne jest, aby powtórzyć, że nadal nie wiemy na pewno, czy niestabilność somatyczna powoduje początek choroby – to tylko obiecujący trop! Ponadto, zmniejszenie transkrypcji HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15, które było powiązane ze spowolnioną niestabilnością somatyczną, może powodować całkowicie niezwiązane problemy w komórce. W naszej analogii, blokowanie dostaw paczek zatrzymałoby tworzenie się dziur, ale to z pewnością stworzyłoby również złość wśród klientów czekających na swoje paczki!
Badania kliniczne z użyciem ASOASO terapia wyciszająca geny, w której specjalnie zaprojektowane molekuły DNA wyłączają geny są już w toku, a terapie oparte na ZFP są opracowywane. Chociaż jest wiele powodów do optymizmu, istnieją pewne ważne zastrzeżenia. Po pierwsze, myszy używane w tych eksperymentach są genetycznie zmodyfikowane z ekstremalną mutacją powtórzeń CAG, ponieważ w przeciwnym razie nie wykazywałyby objawów ze względu na ich krótki czas życia. A to, czy te terapie przełożą się skutecznie i bezpiecznie na ludzi, to kolejny duży znak zapytania. Na przykład, chociaż ASOASO terapia wyciszająca geny, w której specjalnie zaprojektowane molekuły DNA wyłączają geny i ZFP mogą być tolerowane w bardzo krótkim czasie życia myszy, nie znamy długoterminowego bezpieczeństwa ani skuteczności u ludzi. Niezależnie od tego, będziemy śledzić każdy rozwój sytuacji i udostępniać aktualizacje, gdy tylko zostaną opublikowane!
Podsumowanie
- Powtórzenia CAGpowtórzenia CAG Odcinek DNA na początku genu HD, zawiera powtarzaną wiele razy sekwencję CAG; jest wydłużony u osób, które zachorują na HD w genie HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15 ciągle się rozszerzają w ciągu życia, a ta niestabilność somatyczna może przyczyniać się do opóźnionego początku choroby Huntingtona.
- Leczenie ASOASO terapia wyciszająca geny, w której specjalnie zaprojektowane molekuły DNA wyłączają geny spowalnia ekspansję powtórzeń poprzez zmniejszenie transkrypcji HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15, a nie tylko poziomu białka HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15.
- Wiele eksperymentów, w tym siRNA, przełączalna transkrypcjatranskrypcja Pierwszy etap tworzenia białek z przepisu zawartych w genie. Transkrypcja oznacza wykonanie kopii roboczej genu w cząsteczce RNA, chemicznym posłańcu podobnym do DNA. i białka z palcami cynkowymi, potwierdza, że mniejsza transkrypcjatranskrypcja Pierwszy etap tworzenia białek z przepisu zawartych w genie. Transkrypcja oznacza wykonanie kopii roboczej genu w cząsteczce RNA, chemicznym posłańcu podobnym do DNA. HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15 oznacza mniejszy wzrost CAG.
- Terapie celujące w transkrypcję wyglądają obiecująco, ale nadal nie jest jasne, czy spowolnienie niestabilności somatycznej zmieni początek choroby Huntingtona u ludzi.
Dowiedz się więcej
For more information about our disclosure policy see our FAQ…
